《圣经》是最早提到底格里斯河的文献。在创世纪第二章提到此河是流经伊甸园的四条河之一，在《圣经》中底格里斯河被称为希底结河，其余三条分别是比逊河（Pishon）、基训河（Gihon）及幼发拉底河。
底格里斯河中游古代是城市文明所在地，西元前两千年前修建了最早的灌溉渠系。阿契美尼德帝国（Achaemenid Empire）覆灭（330BC）后，这个富饶的地区成为美索不达米亚的政治与商业中心。塞琉西亚（Seleucia）与泰西封（Ctesiphon）分别是塞琉古王国的安息（Parthian）和萨珊王朝的城市，而巴格达与萨迈拉都是阿拔斯（Abbasid）王朝都城，它们皆位于底格里斯河畔。
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